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☆ ☆☆☆考点1：注射剂的概念、分类和特点
1.注射剂的概念
注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
2.注射剂的分类
按分散系统，注射剂可分为4种类型：
（1）溶液型注射剂。对于易溶于水且在水中稳定的药物，可制成水溶液型注射剂，如氯化钠注射液、葡萄糖注射液等。有些在水溶液中不稳定的药物，若 溶于油，可制成油溶液型注射液，如黄体酮注射液。根据分子量的大小又可将其分为低分子溶液型注射剂和高分子溶液型注射剂。
（2）混悬型注射剂。水难溶性药物或注射后要求延长药效的药物，可制成水或油混悬液，如醋酸可的松注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。溶剂可以是水，也可以是油或其他非水溶剂。
（3）乳剂型注射剂。水不溶性液体药物或油性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如静脉注射脂肪乳剂等。
（4）注射用无菌粉末。注射用无菌粉剂亦称粉针，系将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中，临用前加入适当的溶剂（通常为灭菌注射用水）溶解或混悬而成的制剂。例如遇水不稳定的药物如青霉素G的Na盐和K盐的无菌粉末。
3.注射剂的特点
（1）药效迅速、剂量准确、作用可靠。药物不经过消化系统和肝脏而直接注入人体组织或血管，不会受到消化液的破坏和食物的影响，所以剂量准确、吸 收快、作用迅速。特别是静脉注射，不需经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用。如尼可刹米用于中枢性呼吸抑制、吗啡中毒及新生儿窒息的急救等。
（2）适用于不宜口服的药物。某些药物，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，庆大霉素口服不易吸收，这些药物只能制成注射剂，才能发挥它应有的疗效。
（3）适用于不能口服给药的病人。如昏迷、肠梗阻、严重呕吐、不能吞咽的病人，可以注射给药和补充营养。
（4）可以产生局部作用。局部麻醉药可以产生局部定位作用，此外某些注射剂还具有延长药效的作用，有些注射剂可以用于疾病诊断。如盐酸普鲁卡因与强地松用于封闭疗法。
（5）定向作用。脂质体或静脉乳剂在肝、脾等器官药物分布较多，有定向作用。
注射剂也存在一些缺点：①使用不便。②注射疼痛。③安全性低于口服制剂。④制造过程复杂。
☆ ☆考点2：注射剂的给药途径与质量要求
1.注射剂的给药途径
给药途径不同，作用特点也不同。常用的给药途径有：
（1）静脉注射。静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至数千毫升。静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和营养之用。静脉注射剂多为水溶液，非水溶液、混悬型注射液不能作静脉注射和椎管注射。
（2）椎管注射。注射部位是脊椎四周蜘蛛膜下腔内，由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，易出现渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以脊椎 腔注射产品质量应严格控制，其渗透压应与脊椎液相等、pH应与脊椎液相当，不得含有微粒等异物，注射量不超过10ml.
（3）肌内注射。肌内注射一次剂量一般在1～5ml，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。
（4）皮下注射。注射于真皮和肌肉之间的软组织内，药物吸收速度较慢，注射剂量通常为1～2ml，皮下注射剂主要是水溶液。
（5）皮内注射。皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试等。
2.注射剂的质量要求
（1）无菌。注射剂成品中不应含有任何活的微生物。不管用何种方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求。
（2）无热原。无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用量大的、供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。
（3）澄明度检查合格。在规定条件下，不得有肉眼可见的混浊或异物。
（4）渗透压。其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。
（5）pH.注射剂的pH值要与血液的pH7.4相等或接近，一般控制在4～9的范围内。
（6）安全性。注射剂不能引起组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。
（7）稳定性。注射剂多为水溶液，要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。
（8）降压物。有些注射液，其降压物质必须符合规定，以确保用药安全。
（9）澄清度。澄清度是检查药品溶液的混浊程度，即浊度，应符合要求。
（10）不溶性微粒。用以检查静脉注射液（装量在100ml或100ml以上者）中的不溶性微粒。规定每1ml中含10μm以上的不溶性微粒不得过20粒，含25μm以上的不溶性微粒不得过2粒。
☆ ☆☆☆☆考点3：注射剂的溶剂与附加剂
1.注射用水
（1）纯化水、注射用水和灭菌注射用水。①纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。可作为 配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。②注射用水：纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水。是配制注射剂用的溶剂。③灭菌注射用 水：是注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
（2）注射用水的质量要求。除一般蒸馏水的检查项目如pH、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过细菌内毒素（热原）检查。
（3）原水处理。原水的预处理是指采用适当的方法限度地除去水中不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原等，以确保注射用水的质量。原水处理方法主要有离子交换法与电渗析法及反渗透法等。
（4）蒸馏法制备注射用水。本法是制备注射用水最有效也是最常用的方法。①蒸馏水器。包括塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器及气压式蒸馏水器。②注射用 水的收集和保存。收集时应注意防止空气中灰尘及其他污物落入。应在80℃以上或灭菌后密封保存、65℃以上保温循环存放。③注射用水的检查。在生产过程中 一般检查几个主要项目，例如氯化物、重金属、pH、铝盐。热原一般定期检查。
2.注射用油
酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。碘值说明油中不饱和键的多 少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。
3.其他注射用溶剂
（1）乙醇。可供肌内或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。
（2）甘油。本品的黏度和刺激性均较大，不宜单独使用。常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。常用浓度一般为1%～50%.
（3）丙二醇（1，2-丙二醇）。本品与水、乙醇、甘油相混溶，丙二醇的溶解范围较广，有一定的刺激性。可供肌肉、静脉等给药。常用浓度为1%～30%.
（4）聚乙二醇（PEG）。PEG300～400，可作注射用溶剂，常用浓度为1%～50%.
（5）苯甲酸苄酯。本品不溶于水和甘油，能与乙醇（95%）、脂肪油相混溶。为水不溶性溶剂。
（6）二甲基乙酰胺（DMA）。能与水、乙醇任意混合，极易溶于有机溶剂和矿物油中。连续使用时，应注意其慢性毒性。
4.注射剂的附加剂
常用注射剂附加剂
☆ ☆☆☆☆考点4：热原
1.热原的概念
从广义的概念说，热原是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。实质上热原是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生热原，致热能力的是革兰阴性杆菌所产生的热原（因不排出体外也叫内毒素），真菌、病毒等也能产生热原。
2.热原的组成
热原存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分和致热中心，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。
3.热原的性质
（1）耐热性。一般说来，热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃ 3～4小时，250℃ 30～45分钟或650℃ 1分钟可使热原彻底破坏。
（2）可滤过性。热原体积小，在1～5mm之间，故一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留热原。
（3）易被吸附性。热原极易被吸附，故可以用活性炭吸附法除去热原。
（4）不挥发性。热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。
（5）水溶性。热原能溶于水。
（6）不耐酸碱性。热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏，超声波也能破坏热原。
4.污染热原的途径
（1）从注射用水中带入。这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。
（2）从其他原辅料中带入。容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久、包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因热原未除尽而引起发热反应。
（3）从容器、用具、管道和设备等带入。在生产中对这些容器用具等物要认真处理，洗涤干净，合格后方能使用。
（4）从制备环境中带入。制备过程中，由于室内环境的卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会而产生严重的热原问题。
（5）从输液器带入。有时输液本身不含热原，但仍发现有热原反应，这往往是由于输液器污染所致。
5.热原的除去方法
（1）高温法。对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，干250℃加热30分钟以上，可以破坏热原。［医学教育 网 搜集整理］
（2）酸碱法。玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏。
（3）吸附法。常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%～0.5%.此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原。
（4）滤过法。一般滤器是不能滤过除去注射液中热原的，石棉板滤器能有效除去注射液中的热原，但应选择除菌用石棉滤板。微孔滤膜的孔径在 以下时也能除去注射液中的热原。
（5）离子交换法。国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去了丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。
（6）凝胶滤过法。国内有用二乙氨基乙基葡聚精凝胶（分子筛）和交联葡聚糖100等除热原，凝胶可以再生，可反复使用，制备无热原去离子水。
（7）反渗透法。通过三醋酸纤维膜除去热原，是近几年发展起来的新方法。此外，超滤法也能除去热原。
☆ ☆☆☆考点5：溶解度
1.溶解度的概念
指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的药量，是反映药物溶解性的重要指标。
2.溶解度的影响因素
（1）药物的极性。药物的极性决定于药物的结构。药物的极性与溶剂的极性相似者相溶，这已是溶解的一般规律。除药物极性大小外，晶格引力的大小也影响药物的溶解度。
（2）溶剂。溶剂能使药物分子或离子间的引力降低，使药物分子或离子溶剂化而溶解，溶剂的极性对药物的溶解影响很大。
（3）温度。溶解度与温度的关系如下：
式中：X为溶解度（摩尔分数），ΔHF为摩尔融解热，TF为药物熔点，T为溶解时的温度，R为气体常数。可见InX与1/T成正比。ΔHF为正 时，溶解度随温度升高而增加，ΔHF为负时，溶解度随温度升高而降低。TF＞T时；ΔHF越小、TF越低，溶解度X越大。
（4）药物的晶型。药物可分为结晶型和无定形。一种药物有多种结晶形式，称为多晶型。
（5）粒子大小。对于难溶性药物，当药物粒径处于微粉状态时，药物溶解度随粒径减小而增加。
（6）加入第三种物质。第三种物质是指除药物及溶剂以外的附加剂。助溶剂就是其中一种，能增加药物溶解度。
3.增加药物溶解度的方法
（1）制成可溶性盐。药物制成盐后其溶解度增加，但稳定性、刺激性、毒性等也常发生变化。
（2）引入亲水基团。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。
（3）加入助溶剂。难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。［医学 教育网 搜集整 理］
（4）使用混合溶剂。混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能形成氢键结合并能增加它们的介电常数、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。
（5）加入增溶剂。某些难溶性药物在表现活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液。所加入的表面活性剂称为增溶剂。许多药物如挥发油、脂溶性维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类等均可用此法增溶。
4.影响增溶的因素
（1）增溶剂的种类。增溶剂的种类不同或同系物增溶剂的分子量不同而影响增溶效果，同系物的碳链愈长，其增溶量也愈大。对强极性或非极性药物，非离子型增溶剂的HLB值愈大，其增溶效果也愈好。但对于极性低的药物，结果恰好相反；
（2）药物的性质。增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小；
（3）加入顺序：用聚山梨酯80或聚氧乙烯脂肪酸酯等为增溶剂时，对维生素A棕榈酸酯进行增溶试验证明，如将增溶剂先溶于水再加入药物，则药物几乎不溶；如先将药物与增溶剂混合，然后再加水稀释则能很好溶解；
（4）增溶剂的用量。温度一定时加入足够量的增溶剂，可得到澄清溶液，稀释后仍然保持澄清。若配比不当则得不到澄清溶液，或在稀释时变为混浊。增溶剂的用量应通过实验确定。
5.溶解速度及其影响因素
（1）药物溶解速度。是指单位时间内溶解药物的量，一般用单位时间内溶液浓度增加量表示。溶解过程包括两个连续的阶段，首先是溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层，然后在扩散作用下经过扩散层，再在对流作用下进入溶液主体内。
（2）Noyes-Whitney方程。
式中，dc/dt——溶解速度；
S——固体的表面积；
Cs——溶质在介质中的溶解度；
C——t时间溶液中溶质的浓度；
K——溶解速度常数。
☆ ☆☆☆考点6：滤过
1.滤过的概念
滤过指将固液混合物强制通过多孔性介质，使固体沉积或截留在多孔性介质上而使液体通过，从而达到固-液分离的操作过程。
2.滤过机制
（1）介质滤过。系指药液通过滤过介质时固体粒子被滤过介质截留而达到固-液分离的操作。
介质滤过的滤过机制有：①筛析滤过（表面滤过）。固体粒子的粒径大于滤过介质的孔径，粒子被截留在滤过介质表面，滤过介质起了一种筛网的作用。常 用的有筛析作用的介质有微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等。②深层截留作用。粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入到介质的一定深度，并被截留在介 质的深层而被分离。
（2）滤饼滤过。固体粒子聚集在滤过介质表面之上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用。
3.滤过的影响因素
随着滤过的进行，固体颗粒沉积在滤材表面和深层，由于架桥作用而形成致密的滤渣层，液体由间隙滤过。将滤渣层中的间隙假定为均匀的毛细管束，影响滤过的因素有：
（1）操作压力越大，滤速越快，因此常采用加压或减压滤过法；
（2）滤液的黏度越大，滤过速度越慢，为此常采用趁热滤过；
（3）滤材中毛细管越细，阻力越大，不易滤过，特别是软而易变形的滤渣层容易堵塞滤材的毛细孔，常用活性炭打底，增加孔径，减少阻力；
（4）滤材的毛细管长度与滤速成反比，故沉积滤饼的量越多，则阻力越大，滤速越慢，常采用预滤过以减少滤渣厚度。
4.常用滤过器
粗滤时常用滤过介质有滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布等。精滤时常用的滤过介质有：垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜等。在注射剂的生产中常用 的滤器有垂溶玻璃、砂滤棒、微孔滤膜等，其中垂熔玻璃可用于粗滤和精滤；砂滤棒多用于粗滤；微孔滤膜用于精滤的最后一级。详见下表所示：
☆ ☆☆☆☆考点7：注射剂的制备
1.注射剂车间的环境区域
环境区域划分为控制区、洁净区与无菌区，但对可灭菌产品洁净区可划为控制区。控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定为10万级。洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间，一般规定为1万级。无菌区为100级。
空气净化可以分为生物净化和工业净化；洁净室的气流形式有层流和乱流。
2.注射剂的容器和处理方法
检查→切割→圆口→安瓿的洗涤→干燥或灭菌。
3.注射荆的制备流程
原辅料的准备→配制→滤过→灌封→灭菌→质量检查。
（1）原辅料的质量要求。供注射用的原料药，必须符合现行版《中国药典》或国家药品标准。活性炭要使用针剂用炭。
（2）配制方法。配液方式有两种，一种是将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度即所谓稀配法；另一种是全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶 液，过滤，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法。溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去，适用于质量差的原料。配制所用注射用水其储存时间不得超过12h.
配制药液容器的材料，可以用玻璃、搪瓷、不锈钢、耐酸耐碱陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等。塑料不耐热，高温易变形软化。铝质容器，不宜使用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。
（3）注射液的滤过
①影响滤过的因素。过滤速度及其影响因素遵循poiseuile公式：
式中，V——过滤容量；P——操作压力；r——流过层中毛细管半径；L——毛细管长度；η液体黏度。V/t即为过滤速度。
②注射液的滤器的种类与选择。垂熔玻璃滤器常作精滤或膜滤器前的预滤。型号的选择，以上海玻璃厂为例，3号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压 滤过，G6号作无菌滤过；砂滤棒、粗滤；微孔滤膜器常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚四氟乙烯膜，滤膜孔径在 0.65～0.8μm者，作一般注射液的精滤使用；滤膜孔径为0.3或0.22μm可作除菌过滤用；有板框压滤器、钛滤器等多种。由于各种滤器用途不完全 相同，故须了解它们的性能，合理选用。
③滤过装置注射剂滤过的具体装置有以下几种：高位静压滤过装置，此种装置适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况，此法压力稳定，质量好，但 滤速稍慢；减压滤过装置，此法适应于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当，易使滤层松动，影响质量；加压滤过装置，加压滤过多用于药厂大量 生产，压力稳定，滤速快、质量好、产量高。
（4）注射液的机械灌封中可能出现的问题。主要有剂量不准确、封口不严、出现大头（鼓泡）、瘪头、焦头等。
（5）通气问题。某些不稳定产品，安瓿内要通入惰性气体以置换安瓿中的空气，常用的有氮气和二氧化碳。
（6）注射剂的灭菌。注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成（一般12h），凡能耐热的产品，宜采用115℃ 30min灭菌。对热不稳定的 产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃ 30min，10～20ml安瓿使用100℃ 45min.
☆ ☆考点8：空气净化技术
1.空气净化的标准
洁净室的洁净度标准：目前在国际上没有统一的空气洁净度标准，各国有自己的等级标准。确定室内洁净度标准时，必须考虑尘埃及细菌污染因素。现介绍我国《药品生产管理规范》的有关规定，见下表：
洁净室（区）空气洁净度级别
洁净室应保持正压，洁净室之间按洁净度等级的高低依次相连，并有相应的压差以防止低级洁净室的空气逆流到高级洁净室；除工艺对温、湿度有特殊要求外，洁净室温度宜保持于18～26℃，相对湿度为40%～60%.
2.含尘浓度的测定方法
（1）光散射式粒子计数测定法。当含尘气流以细流束通过强光照射的测量区时，空气中的每个尘粒发生光散射，形成光脉冲信号，并转换成正比于散射光 强度的电脉冲信号，散射光的强度正比于尘粒的表面积，脉冲信号的次数与尘粒数目对应，最后由数码管显示粒径与粒子数目。
（2）滤膜显微镜计数测定法。利用微孔滤膜真空滤过含尘空气，使尘粒捕集在滤膜表面，用丙酮蒸气熏蒸，使滤膜形成透明体，然后用显微镜计数。根据 采样的空气量及粒子数可计算空气的含尘量。此法可直接观察尘埃的形状、大小、色泽等物理性质，这对分析洁净室污染情况是极为宝贵的资料。缺点是取样、计数 麻烦。
（3）光电比色计数测定法。用真空泵将含尘空气通过滤过纸，然后将污染的滤纸在光源照射下用光电比色计测出滤过前后滤纸的透光度。在粉尘的成分、 大小、分布等相同的条件下，由于光密度与积尘量成正比，所以可直接测出空气中的含尘量。比色法用于中、高效滤过器的渗漏检查。
3.洁净室的设计
（1）洁净室的布置与内部结构。洁净区一般由洁净室、气闸、风淋、亚污染区、厕所、洗澡间、更衣室等组成。各个部分布置的基本原则为：①同级别洁 净室尽可能安排在一起；②不同级别的洁净室由低级向高级安排，彼此相连的房间之间应设隔门，按洁净等级设计相应压差（一般10Pa左右），门的开启方向朝 着洁净度级别高的房间；③洁净室内的设备布置尽量紧凑，以降低洁净室的面积；④洁净室内不安排窗户，或窗户与洁净室之间隔以封闭式外走廊；⑤洁净室的门要 求密闭，人、物进出口处装有气闸；⑥洁净室的照度按GMP规定应超过300lx；⑦无菌区紫外光灯，一般安装在无菌工作区的上侧或入口处；⑧洁净室的墙 壁、地面等要便于清扫，防湿、防霉，不易开裂，不易燃烧等。
（2）气流形式与洁净度。高效滤过器的洁净空气气流有层流式和乱流式。层流是指空气流以平行线的方式流动，又称平行流，常用于100级的洁净区。 层流有垂直层流与水平层流两种形式。乱流是指空气气流具有不规则的运动轨迹，也称紊流。这种流动，送风口只占洁净室断面很小一部分，送入的洁净空气很快扩 散到全室，稀释含尘空气达到净化目的，乱流只能达到10万级洁净度。
（3）局部净化措施。洁净室造价很高，而且无法彻底消除操作人员人为造成的污染，局部净化措施可解决这一问题。如100级洁净度的局部区域（洁净操作台）安装在1万级的洁净室内。
4.空气滤过
空气滤过是空气净化的关键措施之一。当含有粉尘的空气通过具有很多细孔的滤过介质时，粉尘被孔壁吸附或截留而与空气分离。空气滤过属于介质滤过，可分为表面滤过和深层滤过。空气滤过的影响因素主要有：
（1）粒径大小。粒径越大，惯性、拦截、重力沉降作用越大；粒径越小，扩散作用越显著。对于深层滤过，常用粒径为0.3μm的尘粒来检测。
（2）滤过风速。风速越大，惯性作用越强，但风速过强会将附着的尘粒吹出，而且阻力增大。
（3）介质纤维直径和密实性。纤维越细、越密实，则接触面积越大、惯性作用与拦截作用越强，但过于密实阻力增大，扩散作用弱。
（4）附尘作用。随着滤过的进行，在纤维表面沉积的尘粒可增加拦截效果，但到一定程度后尘粒有再次飞散的可能，因此必须定期清洗。
空气滤过器往往以单元形式制成，即把滤材装进金属或木材框架内组成一个单元滤过器。使用时单个或多个单元滤过器装到通风管或通风柜里的空气滤过箱 内。单元滤过器有板式、楔式、袋式和折叠式滤过器。按效率可分为初效（滤除粒径大于5μm的悬浮粉尘）、中效（滤出大于1μm的尘粒）和高效滤过器（滤除 小于1μm的尘埃，对粒径0.3μm的尘粒的滤过效率在99.97%以上）。
☆ ☆☆☆☆考点9：注射剂的灭菌及无菌技术
1.概述
灭菌法是指用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀灭或除去的方法。药剂学中灭菌的目的是既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用和用药安全。灭菌是制剂制备中一项重要的操作，对注射液、眼用制剂等无菌制剂是不可缺少的环节。灭菌法分类如下：
2.物理灭菌法
（1）干热灭菌法：是利用干热空气或火焰进行灭菌的方法。详见下表所示：
（2）湿热灭菌法：是在沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法，由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使菌体蛋白变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高得多。详见下表所示：
（3）射线灭菌法。
（4）滤过除菌法：是指用滤过方法除去微生物的方法，是一种机械除菌法。一般选用孔径0.22μm或0.3μm的微孔薄膜滤器或G6号垂熔玻璃漏斗。主要适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的灭菌。
3.D值
微生物的耐热参数，系指一定温度下，将微生物杀灭90%（即下降一个对数单位）所需的时间，以分钟表示。D值大，说明该微生物耐热性强。杀灭速度符合一级过程，即：
N=logN0－kt/2.303
式中：N0为原有微生物数目；N为灭菌时间为t时残存的微生物数目；k为杀灭速度常数。
4.Z值
灭菌的温度系数，系指某一种微生物的D值减少到原来的1/10时（即下降一个对数单位时），所需升高的温度值（℃），通常取10℃。在一定温度范围内（100℃～138℃）lgD与温度T之间呈直线关系。
5.F值
F值的数学表达式如下：
F=△t∑10（T-T0）/Z
式中：△t是测量被灭菌物料温度的时间间隔，一般为0.5～1.0分钟；T是每个时间间隔△t所测得的被灭菌物料的温度；T0是参比温度。
根据表达式，F值为在一系列温度T下给定Z值所产生的灭菌效果，与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，T0温度下所相当的灭菌时间（以min为单位），即整个灭菌过程效果相当于T0温度下F时间的灭菌效果。F值常用于干热灭菌。
6.F0值
F0值的数学表达式如下：
F0=△t∑10（T-121）/10
在湿热灭菌时，参比温度定为121℃，Z值为10℃。F0值为一定灭菌温度（T）、Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的 灭菌效果相同时所相当的时间（min）。也就是说，不管温度如何变化，t分钟内的灭菌效果相当于温度在121℃下灭菌F0分钟的效果，即它把所有温度下灭 菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值。F0值只用于热压灭菌。
7.化学灭菌法
化学药剂灭菌法是用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。气体灭菌法为利用环氧乙烷等杀菌性气体进行杀菌的方法。常用甲醛蒸气、丙二醇蒸气、三甘醇、过醋酸蒸气进行操作室内的灭菌。药液法是利用药液杀灭微生物的方法。
8.无菌操作法
无菌操作法是把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。在药物制剂中，将一些不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等时，往往采用无菌操作法制备。
☆ ☆☆☆考点10：输液
1.输液的概念
输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。它是注射剂的一个分支。
2.输液的质量要求
（1）除无菌外，输液还必须无热原。
（2）pH值尽量与血浆等渗，若因稳定性等原因，可允许在4～9范围内。
（3）渗透压应为等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内。
（4）不得添加抑菌剂。
（5）澄明度符合要求。
3.输液的种类
（1）电解质输液。用于补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。
（2）营养输液。糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成分，而营养输液就是根据这种需要考虑的，营养输液主要有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液、微量元素和维生素输液等。
（3）血浆代用液。血浆代用液在有机体内具有代替血浆的作用，但不能代替全血，除符合注射剂有关质量要求外，代血浆应不妨碍血型试验，不妨碍红细 胞的携氧功能，在血液循环系统内，可保留较长时间，易被机体吸收，不得在脏器组织中蓄积。胶体输液是主要的血浆代用液。最常用的有右旋糖酐注射液、羟乙基 淀粉注射液（706代血浆）、409代血浆等。
4.输液的制备
输液配制，通常加入0.01%～0.5%的针用活性炭，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。输液的滤过方法与普通注射液基本相 同，多采用加压过滤法，并用微孔滤膜精滤，最后采用旋转式自动灌封机等设备完成灌封过程。常用滤膜孔径为0.65μm或0.8μm，或用加压三级（砂棒- G3滤球-微孔滤膜）过滤装置。
5.输液存在的问题及解决方法
（1）细菌污染。是输液染菌的原因，主要是由于生产过程中严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严松动、漏气等造成。
（2）热原反应。输液的热原反应临床上时有发生。使用过程中的污染应当引起注意。因此，一方面要加强生产过程的控制，同时还要重视使用过程中的污染。
（3）澄明度与微粒的问题。微粒产生的原因是多方面的，包括工艺操作；橡胶塞与输液容器质量不好；原辅料质量对澄明度有显著影响等。
☆ ☆☆☆考点11：注射用无菌粉末和冻干制品
1.概述
注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，他们不能制成水溶性注射剂，更不能在溶液中加热灭菌等，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A）等生物制剂，均须制成注射用无菌粉末。
2.注射用冷冻干燥制品
冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。冷冻干燥的优点是：
（1）不耐热药物可避免因高热而分解变质；
（2）所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；
（3）含水量低，一般在l%～3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；
（4）产品中的微粒物质比用其他方法生产者少，因为污染机会相对减少；
（5）产品剂量准确，外观优良。冷冻干燥制品不足之处，例如溶剂不能随意选择，需特殊设备，成本较高。
3.注射用无菌分装产品
将符合注射用要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封而成。要求测定药物的热稳定性、临界相对湿度、粉末晶型、粉末的松密度（比容）等。
☆ ☆考点12：注射剂新产品的试制
1.渗透压的调节
设计注射剂处方时，对于低渗的溶液必须进行调节，常用渗透压调整的方法有：
（1）冰点降低法。血浆的冰点为-0.52℃，利用氯化钠进行调节，1%氯化钠溶液冰点下降为0.58℃，则计算公式为：
X=（0.52-a）/0.58
式中，X——每100ml溶液中需加氯化钠的量，g；a——药物溶液测得的冰点下降度数，℃；0.58——1%氯化钠溶液冰点下降度数，℃。
（2）氯化钠等渗当量法。与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量称为氯化钠等渗当量，用E表示。计算公式如下：
X=0.9%V-EW
式中，X——配成体积V的等渗溶液需加的氯化钠量，g；V——欲配制溶液的体积，ml；E——1g药物的氯化钠等渗当量；W——配置用药的量，g.
2.等渗溶液与等张溶液
等渗溶液是指渗透压与血浆相等的溶液，等渗是物理化学概念。
等张溶液是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。
☆ ☆☆☆考点13：滴眼剂
1.滴眼剂的概念
滴眼剂是直接用于眼部的外用液体制剂。以水溶液为主，少数为水性混悬液，也有将药物做成片剂，临用时制成水溶液。按用法滴眼剂可分为滴眼剂和洗眼 剂，工业生产只有滴眼剂，少数洗眼剂如生理氯化钠溶液，2%硼酸溶液由医院制剂室临时配制，供临床眼部冲洗用，不发给病人自用。滴眼剂起眼部的杀菌、消 炎、散瞳、麻醉等作用。有的在眼球内部，有的在眼球外部发挥作用。
2.滴眼剂的质量要求
滴眼剂虽然是外用剂型，但质量要求类似于注射剂，对pH值、渗透压、无菌、澄明度等都有一定的要求，主要有：
（1）pH值。正常眼可耐受的pH值为5.0～9.0.pH值6～8时无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。眼对碱性比较敏感，较强酸更能使眼损伤。滴眼剂的pH值应兼顾药物的溶解度和稳定性的要求。
（2）渗透压。眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%～1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。低渗溶液应该用合适的药物调成等渗，例如氯化钠、硼酸、葡萄糖等。眼球对渗透压的感觉不如对pH值敏感。
（3）无菌。眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，不允许加入抑菌剂，一经开启，不能放置再用。正常 人的泪液中可能因含有溶菌酶，故有杀菌作用，同时泪液不断地冲洗眼部，使眼部保持清洁无菌。角膜、巩膜等也能阻止细菌侵入眼球内。滴眼剂的抑菌剂要作用迅 速，要在1～2小时内达到无菌。
（4）澄明度。滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。混悬型滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，含15μm以下的颗粒不得少于90%，50μm的颗粒不得超过10%.不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。
（5）黏度。合适的黏度在4.0～5.0cPaos之间。
（6）稳定性。眼用溶液类似注射剂，也要注意稳定性问题。
3.滴眼剂的附加剂
（1）pH调节剂。常用的有磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液及硼酸溶液等。
（2）渗透压调节剂。常用的有氯化钠、葡萄糖、硼酸及硼砂等。
（3）抑菌剂。硝酸苯汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、洗必泰、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、尼泊金类、山梨酸等。
（4）黏度调节剂。适当增大黏度，可使药物在眼内停留时间延长，使刺激性减弱。常用有甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮等，合适的黏度为4.0～5.0cPaos.
（5）其他。如稳定剂、增加药物溶解度的附加剂。
4.滴眼剂的制备
（1）用于眼外伤和手术的滴眼剂。按安瓿剂的生产工艺制备。需灭菌，不得加抑菌剂和缓冲剂。主药不稳定者，以严格的无菌操作法制备。
（2）一般滴眼剂。将用具、容器清洗后灭菌，在无菌的环境中配制药液、分装，每一包装最多10ml，可加抑菌剂。
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